人工流產(chǎn)是因避孕失敗而致意外妊娠，在孕早期人為終止妊娠的一種補救措施[1]。人工流產(chǎn)分為手術(shù)流產(chǎn)和藥物流產(chǎn)兩種。藥物流產(chǎn)是采用米非司酮與米索前列醇配伍，兩者協(xié)同作用終止妊娠;人工流產(chǎn)術(shù)是指妊娠時間<10孕周時，采用負壓吸引術(shù)終止妊娠，≥10孕周時，則采用鉗刮術(shù)終止妊娠。

據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)報道，全球每年約12 000萬例妊娠屬于非意愿妊娠，約2000萬例人工流產(chǎn)屬于不安全流產(chǎn)，可導(dǎo)致每年7~10萬例婦女因流產(chǎn)死亡。Bankole等[2]對56個國家的人工流產(chǎn)婦女特征研究后認為，就年齡分布，20~29歲婦女為人工流產(chǎn)高發(fā)年齡段(約占50%)，<20歲的青少年所占比例各國不等(10%~30%)。在行人工流產(chǎn)術(shù)婦女中，未育婦女占多數(shù)，且近年來接受人工流產(chǎn)總數(shù)，呈上升趨勢，其中絕大部分將面臨再次生育問題。目前，人工流產(chǎn)對再次妊娠孕期和分娩期母兒的影響，已有較多研究，但對再次妊娠早產(chǎn)的影響，文獻報道較少。對人工流產(chǎn)是否增加再次妊娠早產(chǎn)風(fēng)險，迄今尚存爭議。本文旨就人工流產(chǎn)對再次妊娠早產(chǎn)的影響，綜述如下。

1982年，Hogue[3]等對人工流產(chǎn)是否是再次妊娠早產(chǎn)的危險因素展開研究。由此，人工流產(chǎn)與早產(chǎn)的關(guān)系受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)[4~8]，有人工流產(chǎn)史婦女再次妊娠早產(chǎn)的風(fēng)險高于無流產(chǎn)史者，且與流產(chǎn)次數(shù)有關(guān)。Lumley等[7]對澳大利亞一項人口普查結(jié)果顯示，人工流產(chǎn)與再次妊娠早產(chǎn)相關(guān)，且人工流產(chǎn)次數(shù)越多，再次妊娠早產(chǎn)相對風(fēng)險增加1.5至4倍以上，提示人工流產(chǎn)次數(shù)越多，再次妊娠早產(chǎn)風(fēng)險越高。該結(jié)果與Zhou等[8]研究結(jié)論一致。但也有研究[3, 9]認為，妊娠前3個月人工流產(chǎn)史或1次流產(chǎn)史，并不增加再次妊娠早產(chǎn)風(fēng)險。人工流產(chǎn)直接導(dǎo)致再次妊娠早產(chǎn)的機制，可能與機械損傷和感染有關(guān)。因人工流產(chǎn)時，宮頸被動擴張，可致宮頸不同程度損傷及內(nèi)口粗糙和松弛，使宮頸內(nèi)口功能不全而致早產(chǎn)[10];另一方面，人工流產(chǎn)術(shù)后，子宮內(nèi)膜在恢復(fù)過程中，有潛在局限性感染、宮頸擴張和松弛致生殖道上行感染機會增加，進而致早產(chǎn)發(fā)生率升高[11, 12]。

Caroline等[13]和Ancel等[14]的研究進一步證實，人工流產(chǎn)史與再次妊娠早產(chǎn)有關(guān)，有人工流產(chǎn)史者再次妊娠早期的早產(chǎn)(28~不足32孕周)風(fēng)險，高于中度早產(chǎn)(32~不足34孕周)，且人工流產(chǎn)史與自發(fā)性早產(chǎn)明顯相關(guān)，并呈量效關(guān)系，進一步指出2次或2次以上人工流產(chǎn)史，與有指征早產(chǎn)密切相關(guān)，其發(fā)生早產(chǎn)機制，可能與感染和機械損傷有關(guān)。人工流產(chǎn)史可使再次妊娠合并癥，如先兆流產(chǎn)、前置胎盤、胎膜早破(premature rupture of membrane，PROM)、胎兒窘迫等發(fā)生率增加，間接促使早產(chǎn)風(fēng)險增加，使早產(chǎn)或醫(yī)源性早產(chǎn)發(fā)生率增高。

1 人工流產(chǎn)與再次妊娠先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)

先兆流產(chǎn)是指妊娠28孕周前，出現(xiàn)少量陰道流血，常為暗紅色或血性白帶，無妊娠物排出，之后相繼出現(xiàn)陣發(fā)性下腹痛或腰背痛。多數(shù)學(xué)者認為[13~15]，人工流產(chǎn)后再次妊娠先兆流產(chǎn)風(fēng)險明顯增加，主要原因可能是人工流產(chǎn)，尤其是手術(shù)流產(chǎn)，是一種創(chuàng)傷性手術(shù)，吸刮宮腔可造成子宮內(nèi)膜損傷，部分患者術(shù)后繼發(fā)感染而致子宮內(nèi)膜炎，子宮內(nèi)膜受損可使再次妊娠時蛻膜發(fā)育不良，而蛻膜作為受孕微環(huán)境，其發(fā)育狀態(tài)與妊娠成功與否密切相關(guān)。蛻膜是雌、孕激素最直接的靶器官，雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)的正常表達，可使蛻膜發(fā)育，有利于受精卵著床和妊娠;同時蛻膜可分泌蛻膜催乳素(prolactin，PRL)，亦表達催乳素受體(prolactin receptor, PRLR)，在促使蛻膜營養(yǎng)化及受精卵著床等方面，起重要調(diào)節(jié)作用。正常早孕與流產(chǎn)的蛻膜在局部PRL、孕酮(progesterone，P )水平和 PRLR，PR表達比較，差異有顯著意義，(P<0.05)。因此，蛻膜發(fā)育不良致局部激素水平下降和受體表達不足，可增加再次妊娠先兆流產(chǎn)風(fēng)險[16]。研究表明[14~17]，人工流產(chǎn)史可增加再次妊娠先兆流產(chǎn)發(fā)生率，且手術(shù)流產(chǎn)組再次妊娠先兆流產(chǎn)發(fā)生率，高于藥物流產(chǎn)組，而藥物流產(chǎn)組又高于初次妊娠組。但Zou等[18]認為，一次人工流產(chǎn)史與再次妊娠先兆流產(chǎn)的發(fā)生，無相關(guān)性。

迄今尚無充分證據(jù)證明人工流產(chǎn)與再次妊娠早產(chǎn)的相關(guān)性。多數(shù)學(xué)者認為[19~26]，先兆流產(chǎn)與早產(chǎn)風(fēng)險的增加有關(guān)，這可能與先兆流產(chǎn)后陰道流血、絨毛膜羊膜間隙破裂和慢性炎癥反應(yīng)促使早產(chǎn)發(fā)生有關(guān);另一方面，先兆流產(chǎn)出血所形成血腫，可形成宮內(nèi)感染的感染源，從而刺激子宮收縮。Jemm等[19]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前3個月先兆流產(chǎn)史，可增加早產(chǎn)危險性(RR=2.29，95%CI: 1.4~4.6)。Ajith等[20]進行大樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn)，先兆流產(chǎn)組(n=31 633)較對照組(n=7267)發(fā)生不明原因產(chǎn)前出血(OR=1.83, 95%CI：1.73~2.01)及早產(chǎn)風(fēng)險(OR=1.56, 95%CI：1.43~1.71)明顯增加。Batzofin等[21]和Williams等[22]報道，先兆流產(chǎn)組孕婦發(fā)生早產(chǎn)(<37孕周)風(fēng)險是對照組的2倍。但Weiss等[23]認為，在妊娠前3個月，不論少量或大量陰道流血，37孕周前分娩風(fēng)險顯著增加(OR=3.0)。這與Farrell等[24]、Wisborg K[25、Mulik V[26]和Guo[27]的研究究結(jié)果一致。而一項納入6675例妊娠婦女的前瞻性研究顯示，不論有無先兆流產(chǎn)癥狀，超聲證實的孕早期子宮內(nèi)出血，也可增加早產(chǎn)風(fēng)險[28]，此外，前置胎盤也是醫(yī)源性早產(chǎn)的重要原因。但Strobino等[29]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠第1期和第2期少量陰道流血與早產(chǎn)無相關(guān)性。 Che等[9]認為，先兆流產(chǎn)經(jīng)適當休息及保胎治療后，并不增加早產(chǎn)風(fēng)險。

2 人工流產(chǎn)后再次妊娠前置胎盤致早產(chǎn)增加

妊娠28孕周后胎盤附著于子宮下段，下緣甚至達到或覆蓋宮頸內(nèi)口，位置低于胎先露部，稱為前置胎盤。研究表明[30~32]，人工流產(chǎn)史與再次妊娠前置胎盤發(fā)生有關(guān)。人工流產(chǎn)可致再次妊娠前置胎盤發(fā)生率升高，且次數(shù)越多，距再次妊娠間隔時間越短，再次妊娠前置胎盤發(fā)生率越高，手術(shù)流產(chǎn)組高于藥物流產(chǎn)組，而藥物流產(chǎn)組與對照組比較，差異無顯著意義(P>0.05)。其風(fēng)險增加的可能機制是，在手術(shù)流產(chǎn)過程中，由于多次吸宮或手術(shù)操作不當, 特別是負壓吸引壓力過高，可損傷子宮內(nèi)膜，如涉及底蛻膜基底層，進而使再次妊娠時底蛻膜發(fā)育不全、供血不足，而胎盤為獲得足夠營養(yǎng)擴大其面積，延伸至子宮下段或覆蓋于子宮頸內(nèi)口，形成前置胎盤。 Barrelt等[30]報道，人工流產(chǎn)使前置胎盤發(fā)生率增加7~15倍。Zhu等[31]對妊娠早期有藥物(米非司酮)流產(chǎn)史組(n=4673)及無流產(chǎn)史組(n=4690)婦女隨診至分娩發(fā)現(xiàn)，兩組比較，雖差異無顯著意義(P>0.05)，但藥物流產(chǎn)組前置胎盤發(fā)生率是對照組的2倍。Xiao等[32]對1999至2006年4628例孕婦的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，無人工流產(chǎn)史孕婦前置胎盤發(fā)生率最低，隨人工流產(chǎn)次數(shù)增加，前置胎盤發(fā)生率呈明顯上升趨勢。

前置胎盤可致妊娠晚期大量出血，而危及母兒生命，是妊娠期的嚴重并發(fā)癥之一。前置胎盤患者發(fā)生早產(chǎn)的主要原因是反復(fù)陰道流血，常合并貧血、抵抗力低下和感染等;此外，前置胎盤反復(fù)產(chǎn)前出血，還可致胎兒宮內(nèi)生長受限 (fetal distress in uterus)、胎兒窘迫等，因此被迫提前終止妊娠而增加醫(yī)源性早產(chǎn)[33]。文獻報道[13, 14]，前置胎盤所致早產(chǎn)發(fā)生率為40%~60%，最高可達68.6%[34]。潘勉[35]對142例前置胎盤患者和142例正常妊娠孕婦進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，前置胎盤患者產(chǎn)前和產(chǎn)后出血、輸血、早產(chǎn)、新生兒體重及窒息比較，差異有顯著意義(P<0.05)，其中前置胎盤患者早產(chǎn)發(fā)生率為50.3%。李艷芳等[34]對172例前置胎盤患者進行研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)發(fā)生率為68.6%。

3人工流產(chǎn)與再次妊娠胎膜早破、早產(chǎn)

多數(shù)學(xué)者[13, 14, 36 ]認為，人工流產(chǎn)史與PROM發(fā)生有關(guān)，而PROM又是引起早產(chǎn)的重要原因。人工流產(chǎn)史致再次妊娠PROM和早產(chǎn)的發(fā)生機制，迄今尚不明確，但感染是早產(chǎn)型胎膜早破(preterm premature rupture of membranes，PPROM)發(fā)生的主要原因, 且與PPROM互為因果。PPROM中，有流產(chǎn)史患者比例較高，且30%~40%與早產(chǎn)有關(guān)[37]。這可能與流產(chǎn)或引產(chǎn)致生殖道損傷而繼發(fā)感染，并在妊娠后引起絨毛膜羊膜炎，使胎膜局部張力下降而破裂有關(guān)。人工流產(chǎn)術(shù)對子宮內(nèi)膜的機械性操作，可使蛻膜組織及相應(yīng)的子宮肌層發(fā)育不良，同時機械性操作易致宮頸功能不全。正常情況下，孕婦宮頸內(nèi)口緊閉，可保證胎膜不受損害。若宮頸內(nèi)口松弛，隨妊娠進展，前羊膜囊楔形入宮頸，此處胎膜受壓增大，易發(fā)生破裂。胎膜破裂后宮內(nèi)壓力降低、體積縮小，可誘發(fā)宮縮。細菌及其代謝產(chǎn)物，一方面產(chǎn)生磷脂酶A2，使蛻膜、絨毛膜和羊膜細胞釋放花生四烯酸，致前列腺素合成增加;另一方面誘導(dǎo)細胞免疫產(chǎn)生細胞因子，激發(fā)局部環(huán)加氧酶活性，增加前列腺素合成和釋放，從而誘發(fā)宮縮致早產(chǎn)。此外，PROM可致羊水過少、感染和胎兒窘迫等，使醫(yī)源性早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險明顯增加。

Buchmayer等[36]對瑞典人群(n=601 833)采用Logistic回歸模型評估發(fā)現(xiàn)，有流產(chǎn)史患者中，PROM及32孕周前早產(chǎn)風(fēng)險升高。Conde-Agudeloa等[38]回顧性分析拉丁美洲258 108例初產(chǎn)婦末次人工流產(chǎn)與再次妊娠時間和妊娠結(jié)局的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，末次人工流產(chǎn)與再次妊娠時間間隔小于6個月，則PROM和早產(chǎn)發(fā)生率較末次人工流產(chǎn)與再次妊娠時間間隔為18~23個月高。Duan等[39]對286例PROM性早產(chǎn)新生兒結(jié)局的臨床分析發(fā)現(xiàn)，既往有流產(chǎn)史者為102例(35. 66%)。Tian等[40]對1495例早產(chǎn)兒早產(chǎn)原因及其預(yù)后臨床分析發(fā)現(xiàn)，PROM是引起早產(chǎn)最主要的原因，占早產(chǎn)總數(shù)的38.9%。

4人工流產(chǎn)與再次妊娠胎兒窘迫、早產(chǎn)

胎兒窘迫是指胎兒在子宮內(nèi)因缺氧和酸中毒，從而危及其健康和生命的綜合癥狀，是圍生兒病殘、死亡的重要原因，發(fā)病率為2.7%~38.5%。研究發(fā)現(xiàn)[41, 42]，人工流產(chǎn)史與再次妊娠胎兒窘迫發(fā)生率增加有關(guān)。人工流產(chǎn)致再次妊娠胎兒窘迫風(fēng)險增加，可能因人工流產(chǎn)術(shù)時不能直視進行，難免會使子宮壁受機械性損傷。受損傷子宮內(nèi)膜和肌層反應(yīng)性修復(fù)，結(jié)締組織增生，纖維疤痕組織形成，降低子宮縮復(fù)功能，子宮內(nèi)膜損傷和引發(fā)炎癥，使再次妊娠時蛻膜發(fā)育不良，胎盤為獲得足夠營養(yǎng)擴大其面積，向下擴大和延伸形成前置胎盤，或造成胎盤粘連和血液循環(huán)障礙，引起胎盤發(fā)育及功能不全。胎盤是母體及胎兒間血、氧和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送通道，交換功能受損，如功能障礙，可致胎兒宮內(nèi)缺氧和發(fā)育遲緩。而胎盤發(fā)育異常(如胎盤過大)、胎盤附著異常(如前置胎盤)、胎盤早剝等，是造成胎盤交換功能受損的主要病因，因此人工流產(chǎn)后并發(fā)癥，如前置胎盤、胎盤早剝、PROM等，均可致胎兒窘迫發(fā)生率增加。曹澤毅等[41]認為，妊娠期胎兒窘迫與人工流產(chǎn)關(guān)系密切。Zhao等[42]進一步研究發(fā)現(xiàn)，人工流產(chǎn)史組較對照組胎兒窘迫發(fā)生率增高，且差異有顯著意義(P<0.05)，提示人工流產(chǎn)會增加胎兒窘迫等并發(fā)癥發(fā)生。但Kulier等[43]一項系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，藥物流產(chǎn)是安全且有效的，但胎兒窘迫發(fā)生率與末次終止早期妊娠與本次妊娠間隔時間有關(guān)[14, 15]。

胎兒窘迫一旦確診，須立即消除引起胎兒缺氧因素，改善胎兒供氧，提高胎兒對缺氧耐受和氧利用率，必要時終止妊娠。胎兒窘迫可致剖宮產(chǎn)率及醫(yī)源性早產(chǎn)激增。Gentile等[44]報道，意大利1977至1989年因胎兒窘迫導(dǎo)致的剖宮產(chǎn)率從6%增長至29%。唐萍等[45]對233例醫(yī)源性早產(chǎn)研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)源性早產(chǎn)在早產(chǎn)中所占比例為49.36%，其中胎兒宮內(nèi)窘迫、PROM居醫(yī)源性早產(chǎn)前2位，其次為前置胎盤等。

此外，行人工流產(chǎn)術(shù)時患者年齡、次數(shù)均與早產(chǎn)發(fā)生率有關(guān)。Voigt等[46]對247 593例婦女進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)發(fā)生率僅與28~30歲年齡組有統(tǒng)計學(xué)意義，有1次或≥2次人工流產(chǎn)史者，再次妊娠時早產(chǎn)發(fā)生率分別為7.8%和8.5%，而對照組為6.5%，人工流產(chǎn)組較對照組增加20%~30%，且早產(chǎn)風(fēng)險隨人工流產(chǎn)次數(shù)增加而升高。Caroline等[13]研究也證實這一結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)風(fēng)險增加與人工流產(chǎn)次數(shù)呈正相關(guān)，與妊娠時母親年齡呈負相關(guān)。

人工流產(chǎn)史對再次妊娠羊水量過少、妊娠期糖尿病、過期妊娠、子癇前期與早產(chǎn)的相關(guān)性文獻報道較少，本文未行深入探討。

綜上所述，人工流產(chǎn)史既與再次妊娠早產(chǎn)直接相關(guān)，又與再次妊娠時先兆流產(chǎn)、前置胎盤、PROM、胎兒窘迫等并發(fā)癥密切相關(guān)，且并發(fā)癥可間接增加早產(chǎn)及其風(fēng)險。人工流產(chǎn)次數(shù)及末次人工流產(chǎn)后與再次妊娠的間隔時間，也與早產(chǎn)相關(guān)。藥物流產(chǎn)對再次妊娠早產(chǎn)的影響是否較手術(shù)流產(chǎn)低，迄今仍存分歧。對于目前非意愿妊娠發(fā)生率仍較高的情況下，應(yīng)積極做好避孕宣教，避免不必要的人工流產(chǎn)，并加強人工流產(chǎn)后再次妊娠的孕期保健知識宣傳，降低早產(chǎn)及早產(chǎn)兒發(fā)生率。同時需高質(zhì)量、大樣本的隨機對照研究進一步證實，以期得到更準確的結(jié)論，為臨床診治提供依據(jù)。